Сульфаниламиды

Сульфаниламиды — противомикробные средства, производные пара (π)-аминобензолсульфамида — амида сульфаниловой кислоты (пара-аминобензосульфокислоты). Многие из этих веществ с середины двадцатого века употребляются в качестве антибактериальных препаратов. пара-Аминобензолсульфамид — простейшее соединение класса — также называется белым стрептоцидом и применяется в медицине до сих пор. Несколько более сложный по структуре сульфаниламид пронтозил (красный стрептоцид) был первым препаратом этой группы и вообще первым в мире синтетическим антибактериальным препаратом.

Противобактериальные свойства пронтозила в 1934 году обнаружил Г. Домагк. В 1935 году учёные Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску. Было установлено, что «действующим началом» красного стрептоцида является сульфаниламид, образующийся при метаболизме (стрептоцид, белый стрептоцид). Красный стрептоцид вышел из употребления, а на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине.

Фармакологическое действие

Сульфаниламиды действуют бактериостатически, то есть временно подавляют способности микроорганизмов к размножению. Сульфаниламиды обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими (возбудители малярии, токсоплазмоза), хламидиями (при трахоме, паратрахоме).

Их действие связано главным образом с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов — фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота. Механизм действия связан со структурным сходством сульфаниламидного фрагмента с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) — субстрата фермента дигидроптероатсинтетазы, синтезирующим дигидроптероевую кислоту, что ведёт к конкурентному угнетению дигидроптероатсинтетазы. Это, в свою очередь, приводит к нарушению синтеза из дигидроптероевой дигидрофолиевой, а затем тетрагидрофолиевой кислоты и в результате — к нарушению синтеза нуклеиновых кислот у бактерий.

Для получения терапевтического эффекта их необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами пара-аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения может привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток пара-аминобензойной кислоты (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие.

Фармакологические параметры

Имеющиеся сульфаниламидные средства различаются по фармакологическим параметрам. Стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, этазол, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др. относительно легко всасываются и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях, проникают через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный и др.); они находят применение при лечении различных инфекционных заболеваний. Другие препараты, такие как фталазол, фтазин, сульгин, трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и выделяются преимущественно с калом. Поэтому они применяются главным образом при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Уросульфан выделяется в значительном количестве почками; он применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей.

По времени выделения из организма сульфаниламиды можно разделить на 4 группы:

• препараты короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и др.);
• среднего действия (сульфазин и др.);
• длительного действия (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);
• сверхдлительного действия (сульфален и др.).

Препараты, медленно выделяющиеся из организма, называют депо-сульфаниламиды. Их медленное выведение связано в значительной мере со способностью обратно всасываться (реабсорбироваться) в почечных канальцах после фильтрации клубочками. Всасывание и скорость выведения из организма в значительной мере определяют величину дозы и частоту приёма препаратов. Максимальная концентрация в крови препаратов короткого действия понижается на 50 % обычно менее чем за 8 ч, а выделение 50 % их с мочой происходит менее чем за 16 ч. Снижение максимальной концентрации в крови на 50 % препаратов среднего и длительного действия происходит соответственно через 8—16 и 24—48 ч, выделение 50 % с мочой — через 16—24 и 24—56 ч, что дает возможность назначать эти препараты реже и в меньших дозах. Ещё медленнее выделяются препараты сверхдлительного действия: их максимальная концентрация в крови сохраняется до 7 дней.

Сульфаниламидные препараты можно при необходимости применять в разных сочетаниях. Плохо всасывающиеся препараты можно назначать одновременно с хорошо всасывающимися. Можно комбинировать сульфаниламиды с антибиотиками.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (острый и хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь, крупозная пневмония, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс лёгкого), инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, ларингит, ангина, фарингит, тонзиллит), скарлатина, инфекции мочеполовых органов (пиелонефрит, пиелит, эпидидимит, цистит, уретрит, сальпингит, простатит, гонорея у мужчин и женщин, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулёма), инфекции ЖКТ (дизентерия, холера, брюшной тиф, сальмонеллоносительство, паратиф, холецистит, холангит, гастроэнтерит, вызванный энтеротоксичными штаммами E. coli), инфекции кожи и мягких тканей (акне, фурункулёз, пиодермия, абсцесс, раневые инфекции), остеомиелит (острый и хронический), бруцеллёз (острый), сепсис, перитонит, менингит, абсцесс головного мозга, остеоартикулярные инфекции, южноамериканский бластомикоз, малярия, коклюш (в составе комплексной терапии).

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, депрессия, апатия, головокружение, тремор, асептический менингит, периферический неврит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, нейтропения, редко - агранулоцитоз, мегалобластная анемия.

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, лёгочные инфильтраты.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея — диспептические и диспепсические реакции, анорексия, гастрит, абдоминальная боль, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности печёночных трансаминаз, редко — гепатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны мочеполовой системы: полиурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, кристаллурия, гематурия, повышение содержания мочевины, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия, с олигурией и анурией.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: зуд, фотосенсебилизация, сыпь, лихорадка, покраснение склер, в отдельных случаях — полиморфно-буллезная эритема Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, отёк Квинке.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, обморок, кишечная колика, головокружение, головная боль, сонливость, депрессия, нарушение зрения, лихорадка, гематурия, кристаллурия; при продолжительной передозировке — тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия, желтуха.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка (в течение 2-х часов с момента приёма чрезмерной дозы), подкисление мочи (для увеличения выведения триметоприма), обильное питьё, в/м — 5-15 мг/сут. кальция фолината (устраняет действие триметоприма на костный мозг), форсированный диурез, при необходимости — гемодиализ.

Противопоказания

Тяжёлая почечная недостаточность, заболевания крови, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нефрозы, нефриты, острая порфирия, базедова болезнь, I и II триместры беременности, лактация, повышенная чувствительность к сульфаниламидам; настоятельно не рекомендуется применять детям до 12 лет.

Особые указания

При длительном лечении рекомендуется систематический контроль картины крови, функции почек и печени. Препарат следует назначать с осторожностью при нарушении функции почек. В период лечения необходимо увеличить объём потребляемой щелочной минеральной жидкости. При появлении реакций повышенной чувствительности препарат следует отменить.

Список некоторых сульфаниламидов

Анализ сульфаниламидов

Испытание на подлинность

• Реакция образования азокрасителя

Реакция основана на взаимодействии препарата с раствором нитрита натрия в кислой среде с образованием хлорида диазония и его последующей реакцией с фенолами с образованием красителя. Например, с β-нафтолом, образуется вишнёво-красное окрашивание.

• Лигниновая проба

Реакция с образованием оснований Шиффа используется для экспресс-анализа

• Реакции галогенирования
• Реакция пиролиза
• Цветная реакция с солями тяжёлых металлов
• Реакция с нитропруссидом натрия
• Реакции окисления

Количественный анализ

• Нитритометрия
• Реакция нейтрализации
• Броматометрия
• Иодхлорометрия